Dès son ouverture au public, le Palais des Beaux-Arts se veut multidisciplinaire. Grâce à une infrastructure culturelle bien étudiée, le joyau de Horta accueille d’emblée les formes artistiques les plus variées : musique classique et moderne, arts ancien et contemporain, photographie, théâtre, danse, arts appliqués et bientôt cinéma. Malgré l’activité muséale intense générée par les nombreuses expositions, les initiateurs du projet refusent toujours de faire du Palais un « musée vedette ».
« La maison de la culture [doit] continuer à remplir une fonction de laboratoire et décloisonner les disciplines. »
La première année 1928 donne le ton. Pour ses administrateurs, le Palais doit être tourné vers le monde : les expressions artistiques belges s’inscrivent dans un contexte international. La liste des compositeurs, musiciens, orchestres, ensembles, plasticiens, collections muséales, artistes de spectacle, metteurs en scène, acteurs et auteurs belges et étrangers qui s’illustreront durant la période faste du Palais des Beaux-Arts est impressionnante.
Un petit aperçu de la programmation sous le premier et – jusqu’à la nomination de Paul Dujardin en 2002 – seul directeur général Charles Leirens. En 1928, le Palais des Beaux-Arts met les petits plats dans les grands, avec un hommage à Jacob Smits, une évocation de la Peinture belge contemporaine (e.a. Brusselmans, Schirren, Servaes et Spilliaert), des rétrospectives James Ensor et Gustave Van de Woestyne, mais aussi des incursions dans l’art russe ancien et moderne, l’art espagnol et l’art polonais, deux expositions d’art français moderne, la nature morte hollandaise, une exposition monographique consacrée à Émile Bourdelle et la première Exposition Internationale de la Photographie. Les Ballets russes de Serge Diaghilev inaugurent le Hall de Sculptures, l’ensemble Pro Arte occupe la Salle de Musique de Chambre (l’actuelle Salle M) et le concert inaugural dans la Grande salle de concerts (rebâptisée "Salle Henry Le Bœuf" à la mort du banquier en 1935) met César Franck et Peter Benoit au programme.
En 1929-1930, Serge Prokofiev interprète lui-même son Troisième Concerto pour piano, Paul Hindemith et Darius Milhaud dirigent des concerts, Igor Stravinsky se produit lors d’un festival qui lui est consacré, Jean Cocteau tient un rôle dans son propre Orphée, et le film de Luis Buñuel Un chien andalou fait scandale.