Van bij het begin was het Paleis voor Schone Kunsten een project voor veel kunstdisciplines. In Horta’s architecturale parel, met een uitgekiende culturele infrastructuur, vonden uiteenlopende kunstvormen onderdak: klassieke en nieuwe muziek, oude en hedendaagse kunst, fotografie, theater, dans, toegepaste kunsten en spoedig ook film. Dankzij de vele tentoonstellingen kwam er een intense museale werking op gang, al mocht het Paleis volgens de initiatiefnemers nooit een “star museum” worden.
“Het cultuurhuis moest een laboratoriumfunctie blijven vervullen en schotten tussen de disciplines wegnemen.”
Het eerste werkingsjaar 1928 zette de toon voor de latere artistieke werking. Vanaf de oprichting huldigden de beheerders van het Paleis voor Schone Kunsten een uitgesproken internationale kijk. Van in het begin werden de kunstuitingen uit België ingebed in een internationale context. De lijst van componisten, musici, orkesten, ensembles, beeldende kunstenaars, museale collecties, podiumkunstenaars, regisseurs, acteurs en auteurs uit binnen- en buitenland die in de eerste jaren van het Paleis voor Schone Kunsten aantraden, maakt indruk.
Een kleine greep uit de programmering onder de eerste en – tot de benoeming van Paul Dujardin in 2002 – enige algemeen directeur Charles Leirens. In 1928 pakte het Paleis voor Schone Kunsten uit met een hulde aan Jacob Smits, de Hedendaagse Belgische Schilderkunst (onder anderen Brusselmans, Schirren, Servaes en Spilliaert), overzichtstentoonstellingen van James Ensor en Gustave Van de Woestyne maar ook met presentaties van oude en moderne Russische kunst, Spaanse en Poolse kunst, twee tentoonstellingen van moderne Franse kunst, het Hollandse stilleven, een monografische tentoonstelling gewijd aan Emile Bourdelle en de Eerste Internationale Tentoonstelling van de Fotografie. De Ballets Russes van Serge Diaghilev huldigden de centrale hal in, het ensemble Pro Arte speelde de Kamermuziekzaal in, en tijdens het openingsconcert in de Henry Le Bœufzaal stonden César Franck en Peter Benoit op het programma.
In 1929–1930 speelde Prokofiev zelf zijn Derde pianoconcerto, dirigeerden Hindemith en Milhaud concerten, trad Stravinsky op tijdens een Stravinsky-festival, acteerde Cocteau in zijn eigen Orphée, en veroorzaakte Buñuels film Un chien andalou schandaal.